Механизмы действия пептидов, регулирующих боль, и прогресс в разработке анальгетических препаратов
2026-09-10
Хроническая боль стала глобальной проблемой общественного здравоохранения: распространённость среди населения мира достигает 7–24 %. При этом основные применяемые в клинической практике анальгетики — опиоидные и противосудорожные препараты — имеют существенные ограничения, включая риск зависимости и многообразные системные побочные эффекты, поэтому клиническая практика остро нуждается в новых, более безопасных и более таргетных обезболивающих средствах. Эндогенные пептиды проявляют в регуляции боли двунаправленное действие: с одной стороны, они могут выступать ключевыми медиаторами возникновения и развития боли, с другой — обеспечивать физиологическое обезболивание через эндогенные пути. Такая регуляторная модель — «боль опосредуется пептидами и пептидами же облегчается» — формирует новую стратегию разработки анальгетиков по принципу «подобное — подобным». В настоящей статье на основе соответствующих исследований систематически обобщены ключевые закономерности регуляции боли эндогенными пептидами, стратегии разработки анальгетических пептидов, современное состояние их клинической трансляции, существующие ограничения и направления дальнейшего развития.
1.Двунаправленные механизмы регуляции боли эндогенными пептидами
Эндогенные пептиды являются ключевым компонентом сети регуляции боли в организме. Связываясь с соответствующими рецепторами и ионными каналами, они опосредуют нейроиммунные взаимодействия и запускают два важнейших физиологических процесса — сенситизацию боли и облегчение боли.
С одной стороны, после повреждения тканей, воспаления или повреждения нервов организм высвобождает возбуждающие проноцицептивные пептиды, которые становятся главным фактором возникновения боли. К ним относятся субстанция P, пептид, связанный с геном кальцитонина, фактор роста нервов, брадикинин, холецистокинин и другие. Они усиливают болевой сигнал по трём основным путям. Во-первых, напрямую активируют соответствующие рецепторы ноцицепторов, повышают активность TRPV1, потенциалзависимых натриевых и кальциевых каналов, вызывают чрезмерное возбуждение нейронов и непосредственно запускают восприятие боли. Во-вторых, стимулируют нейрогенное воспаление, привлекая и активируя тучные клетки, макрофаги и другие иммунные клетки, которые выделяют провоспалительные факторы и хемокины, формируя положительную обратную связь «воспаление — боль». В-третьих, усиливают ноцицептивные сигналы на уровне спинного мозга и центральной нервной системы, вызывая периферическую и центральную сенситизацию и способствуя хронизации боли.
С другой стороны, в организме существует уравновешивающая их система ингибирующих анальгетических пептидов, составляющая ядро эндогенной противоболевой системы. Наиболее важным является семейство эндогенных опиоидных пептидов, которые, связываясь с опиоидными рецепторами, подавляют путь аденилатциклазы, вызывают гиперполяризацию нейронов, одновременно снижая высвобождение проноцицептивных медиаторов, таких как субстанция P и глутамат, и напрямую блокируя передачу ноцицептивных сигналов. Кроме того, нейропептид Y, окситоцин, орексин, галанин и другие пептиды также могут оказывать физиологическое обезболивающее действие за счёт регуляции нисходящих противоболевых путей, подавления нейровоспаления и антагонизма в отношении проноцицептивных ионных каналов.
Регуляторное действие этих двух групп пептидов в значительной степени зависит от нейроиммунной сети: активированные в месте повреждения нейроны выделяют проноцицептивные пептиды, стимулирующие активацию иммунных клеток, а активированные иммунные клетки могут изменять свой фенотип и выделять большое количество эндогенных анальгетических пептидов, формируя в очаге повреждения локальную таргетную противоболевую микросреду и обеспечивая согласованное стихание воспаления и облегчение боли.
2.Стратегии разработки анальгетических пептидных препаратов
На основе двунаправленных механизмов регуляции эндогенными пептидами в настоящее время сформировались четыре основных направления разработки анальгетических пептидов. Все они сосредоточены на достижении цели «усилить обезболивающий эффект и снизить нежелательные реакции», при этом некоторые стратегии позволяют добиться многоцелевого синергического действия.
2.1 Антагонизм в отношении возбуждающих проноцицептивных путей
Данная стратегия направлена на блокирование возникновения и передачи болевого сигнала в самом его источнике. Её суть — разработка пептидов-антагонистов, нацеленных на проноцицептивные пептиды и их рецепторы, включая такие ключевые мишени, как рецепторы CGRP, TrkA/TrkB, NK1 и рецепторы брадикинина. Подобные пептиды способны избирательно блокировать связывание проноцицептивных пептидов с рецепторами и подавлять нижестоящие каскады болевого сигнала. Они продемонстрировали анальгетическую активность на моделях мигрени, боли при остеоартрите и нейропатической боли, а также позволяют избегать центральных нежелательных реакций, характерных для непептидных малых молекул. Некоторые двухцелевые пептиды могут одновременно блокировать проноцицептивные пути и активировать противоболевые пути, что дополнительно повышает терапевтическую эффективность.
2.2 Активация эндогенных ингибирующих противоболевых путей
Это наиболее важное направление современной разработки. Его суть — создание пептидов-агонистов, имитирующих действие эндогенных анальгетических пептидов, при этом особое внимание уделяется пептидам, нацеленным на опиоидные рецепторы. Благодаря структурным модификациям, обеспечивающим смещённую активацию рецепторов и многоцелевое синергическое действие, такие пептиды способны сохранять мощное обезболивающее действие и одновременно значительно снижать характерные для традиционных опиоидов серьёзные нежелательные реакции — привыкание и угнетение дыхания. Несколько пептидов-кандидатов уже находятся на стадии клинических исследований. Кроме того, пептиды-агонисты рецепторов нейропептида Y, окситоцина, галанина и других молекул также подтвердили выраженный анальгетический эффект в доклинических исследованиях и стали важной ветвью разработки неопиоидных анальгетических пептидов.
2.3 Воздействие на ионные каналы, связанные с болью
Ионные каналы являются ключевыми посредниками передачи ноцицептивных сигналов. Такие анальгетические пептиды в основном происходят из природных животных токсинов и отличаются высокой селективностью к мишеням и мощным обезболивающим действием. Их основные мишени — TRP-каналы, потенциалзависимые кальциевые и натриевые каналы, кислоточувствительные ионные каналы и P2X-каналы. Единственный в настоящее время зарегистрированный анальгетический пептид зиконотид обеспечивает мощное обезболивание именно за счёт блокады канала Cav2.2. Ряд пептидов, нацеленных на TRPV1 и ASIC-каналы, способны эффективно облегчать воспалительную и нейропатическую боль, избегая нежелательных реакций, характерных для малых молекул-антагонистов, и представляют собой чрезвычайно перспективное направление разработки.
2.4 Регуляция ключевых сигнальных путей нейровоспаления
Нейровоспаление является центральным механизмом хронизации боли. Пептиды этого класса действуют преимущественно через такие воспалительные пути, как TLR4-MyD88, NLRP3-инфламмасома и PD-1-PD-L1, подавляя активацию глиальных клеток спинного мозга и регулируя фенотипическое ремоделирование макрофагов. Тем самым они воздействуют на патологическую основу хронической боли в её источнике, демонстрируют длительное обезболивающее действие на различных моделях хронической боли и характеризуются крайне низким риском злоупотребления.
Кроме того, структурные инженерные модификации — циклизация, замена L-аминокислот на D-аминокислоты, ПЭГилирование и липидизация — позволяют значительно повысить метаболическую стабильность, период полувыведения из организма и биодоступность пептидов, решая ключевые проблемы их лекарственной пригодности. Эти методы являются базовыми оптимизационными подходами при разработке любых анальгетических пептидов.
3.Современное состояние клинической трансляции анальгетических пептидов
В настоящее время прогресс клинической трансляции анальгетических пептидов значительно отстаёт от пептидных препаратов в других терапевтических областях. В целом ситуация характеризуется как «богатый доклинический портфель при крайне малом числе зарегистрированных продуктов».
На сегодняшний день в мире одобрен лишь один анальгетический пептидный препарат — зиконотид. Это антагонист канала Cav2.2, происходящий из конотоксина, который вводится интратекально и применяется для лечения рефрактерной тяжёлой хронической боли. Препарат не вызывает привыкания и не угнетает дыхание, однако из-за ограничений, связанных со способом введения, и определённых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы его клиническое применение остаётся сравнительно узким.
В клиническом портфеле на разных стадиях исследований находится несколько анальгетических пептидов. Смещённый агонист опиоидных рецепторов CYT-1010 завершил фазу I клинических испытаний, в ходе которых были подтверждены хорошая анальгетическая активность и безопасность без угнетения дыхания; в настоящее время препарат перешёл в фазу II. Перорально биодоступный антагонист канала Cav2.2 RD2 и серия агонистов рецепторов галанина NAX завершили доклиническую проверку эффективности, и их клиническая трансляция продолжается. Кроме того, сотни кандидатных анальгетических пептидов находятся на доклинической стадии и охватывают подавляющее большинство мишеней, связанных с болью, однако для большинства из них исследования долгосрочной безопасности и лекарственной пригодности остаются недостаточно полными.
4.Проблемы разработки и клинической трансляции анальгетических пептидов
Несмотря на значительные преимущества анальгетических пептидов в разработке, их клиническая трансляция по-прежнему сталкивается с четырьмя ключевыми барьерами, которые одновременно являются важнейшими задачами, требующими решения в данной области.
4.1 Врождённые недостатки лекарственной пригодности
Пептидные препараты легко разрушаются протеазами организма, имеют крайне короткий период полувыведения, высокую гидрофильность и плохую проницаемость через биологические мембраны, а их биодоступность при пероральном приёме чрезвычайно низка. Подавляющее большинство пептидов можно вводить только инъекционно, что серьёзно ухудшает приверженность пациентов лечению. Кроме того, некоторые пептиды обладают нестабильными физико-химическими свойствами, что затрудняет хранение препаратов и их крупносерийное производство.
4.2 Существенный разрыв между доклинической и клинической эффективностью
Существующие исследования в основном проводятся на животных моделях боли, тогда как патофизиологические механизмы хронической боли у человека принципиально отличаются от животных моделей. Мощный обезболивающий эффект, продемонстрированный на доклиническом этапе, часто не удаётся воспроизвести в клинических испытаниях с участием людей. Кроме того, большинство доклинических исследований сосредоточено лишь на обезболивающей эффективности, тогда как изучение долгосрочной безопасности и фармакокинетических характеристик остаётся недостаточным, что дополнительно препятствует клинической трансляции.
4.3 Пробелы в исследованиях безопасности и мишеней
Некоторые мишени, связанные с болью, обладают двунаправленным регуляторным действием, и недостаточная таргетность пептидных препаратов может вызывать неожиданную болевую сенситизацию. Пептиды, вводимые в центральную нервную систему, могут нести потенциальные риски, связанные с когнитивными и эндокринными функциями, а по иммуногенности при длительном применении систематических данных также недостаточно. Одновременно разработка пептидов против большого числа мишеней, связанных с болью, таких как GABA-рецепторы и ионные каналы Piezo, практически не начата, и поиск новых мишеней остаётся неполным.
4.4 Трудности крупносерийного производства и контроля стоимости
Существующие основные технологии синтеза пептидных препаратов отличаются высокой себестоимостью. Синтез длинных модифицированных пептидов сложен, межсерийная воспроизводимость трудно обеспечивается, а стабильность промышленного процесса недостаточна. В результате стоимость лечения пептидными препаратами значительно выше, чем традиционными малыми молекулами, и даже после регистрации такие препараты с трудом становятся широко доступными в клинической практике.
5.Будущие направления разработки анальгетических пептидов
Для преодоления перечисленных барьеров дальнейшая разработка анальгетических пептидов будет сосредоточена на четырёх ключевых направлениях, что позволит обеспечить прорыв по всей цепочке — от фундаментальных исследований до клинической трансляции.
5.1 Точная инженерная оптимизация структуры пептидов
На основе методов структурной биологии, таких как криоэлектронная микроскопия и молекулярный докинг, будет выясняться характер связывания пептидов с мишенями, что сделает возможным рациональный дизайн пептидов. С помощью химических подходов — модификации остова, точечных замен и других приёмов — предполагается систематически повышать метаболическую стабильность, мембранную проницаемость и биодоступность при пероральном приёме, преодолевая ключевые ограничения, связанные со способами введения пептидов.
5.2 Поиск новых мишеней и разработка многоцелевых пептидов
С одной стороны, необходимо последовательно заполнять существующие пробелы в разработке мишеней и выявлять новые пептидные мишени, участвующие в регуляции боли. С другой стороны, следует активно развивать многофункциональные пептиды, воздействующие сразу на несколько мишеней. С учётом сложных патологических механизмов хронической боли будут разрабатываться многоцелевые пептиды, одновременно обеспечивающие блокаду проноцицептивных путей, активацию противоболевых механизмов и подавление воспаления, что позволит достичь синергического обезболивания при снижении нежелательных реакций.
5.3 Системный прорыв в технологиях доставки лекарственных средств
Основное внимание будет уделено разработке систем пероральной доставки: с помощью усилителей всасывания, наноразмерных носителей и кишечнорастворимых покрытий предполагается обеспечить эффективную пероральную доставку пептидов. Одновременно будут продвигаться неинвазивные способы введения — интраназальный и трансдермальный, что повысит приверженность пациентов лечению. Благодаря таргетным системам доставки пептиды смогут избирательно поступать к болевым мишеням, снижая системные нежелательные реакции.
5.4 Междисциплинарная интеллектуальная модель разработки
С помощью технологий искусственного интеллекта будет осуществляться высокопроизводительный виртуальный скрининг и рациональный дизайн анальгетических пептидов, что значительно сократит цикл разработки. С использованием органоидов, микрофлюидных чипов и других технологий будут создаваться скрининговые модели вне организма, воспроизводящие патологическую среду боли в организме человека, что уменьшит разрыв между доклинической и клинической эффективностью. Междисциплинарное сотрудничество позволит решать технические задачи по всей цепочке — от молекулярного дизайна пептидов до их промышленного производства.
6.Заключение
Двунаправленное регуляторное действие эндогенных пептидов открывает инновационный подход к лечению боли по принципу «подобное — подобным». Благодаря ключевым преимуществам — высокой специфичности к мишеням, слабым побочным эффектам и низкому риску привыкания — пептидные препараты способны преодолеть клинические ограничения традиционных анальгетиков и представляют собой одно из важнейших направлений разработки новых обезболивающих средств.
В настоящее время данная область по-прежнему сталкивается с множеством барьеров: недостаточной лекарственной пригодностью, трудностями клинической трансляции и высокой себестоимостью производства. Зарегистрированных продуктов крайне мало, а значительная часть исследовательских программ остаётся на доклинической стадии. Однако по мере междисциплинарной интеграции структурной биологии, материаловедения и искусственного интеллекта барьеры в разработке анальгетических пептидов постепенно преодолеваются. В будущем благодаря оптимизации структур, поиску новых мишеней, совершенствованию технологий доставки и интеллектуализации разработки ожидается создание целого ряда новых анальгетических пептидных препаратов, которые будут высокоэффективными, безопасными, удобными в применении и доступными по стоимости. Это позволит предложить пациентам с хронической болью более качественные схемы лечения и будет способствовать инновационному развитию терапии боли.
-
-
-
-
-
-
-
WhatsApp
-
WhatsApp
