Обмен литературой: «Полипептиды, синтезируемые распространёнными бактериями кишечника человека, улучшают метаболизм у грызунов»
2026-09-04
Сегодня мы представляем исследование, выполненное под руководством профессора Олуфа Педерсена из Копенгагенского университета и опубликованное в журнале «Nature Microbiology». В этом исследовании впервые обнаружены два новых полипептида — RORDEP1 и RORDEP2, продуцируемые симбиотической бактерией кишечника человека Ruminococcus torques. Эти полипептиды циркулируют в крови человека, отрицательно коррелируют с ожирением и в доклинических моделях значительно улучшают толерантность к глюкозе, повышают плотность костной ткани и уменьшают накопление жира, что открывает новые механизмы регуляции метаболизма хозяина полипептидами микробного происхождения и демонстрирует их терапевтический потенциал.
Рис. 1. Идентификация RUMTOR_00181 и RORDEPs
01 Предпосылки исследования
Микробиом кишечника человека представляет собой функционально богатый «орган», кодируемый им протеом по масштабу значительно превосходит геном человека, однако до сих пор остаётся малоизученным, каким образом белки микробного происхождения напрямую регулируют метаболизм хозяина. Ruminococcus torques является распространённой и многочисленной симбиотической бактерией кишечника человека, но её конкретная роль в регуляции метаболизма хозяина до настоящего времени не была выяснена. В последние годы открытие гормоноподобных пептидов микробного происхождения открыло новые подходы к лечению метаболических заболеваний, однако возможность систематического выявления бактериальных полипептидов с метаболической регуляторной функцией и выяснения их механизмов по-прежнему остаётся важной задачей в данной области.
02 Инновационные особенности исследования
Впервые обнаружены и функционально подтверждены полипептиды метаболической регуляторной активности, происходящие из симбиотической бактерии кишечника: данная работа преодолевает рамки предшествующих корреляционных исследований в этой области и впервые однозначно устанавливает, что полипептиды RORDEP1 и RORDEP2, продуцируемые бактерией Ruminococcus torques, являются активными молекулами, непосредственно регулирующими метаболизм хозяина. В популяционных исследованиях показано, что их содержание отрицательно коррелирует с ожирением, а в животных моделях подтверждены многочисленные полезные эффекты, включая улучшение толерантности к глюкозе и повышение плотности костной ткани.
Раскрыт новый путь межорганного взаимодействия «микробиота — полипептид — хозяин»: в исследовании систематически выяснено, каким образом полипептиды, продуцируемые кишечными бактериями, поступают в системный кровоток и системно улучшают метаболизм хозяина за счёт регуляции желудочно-кишечных гормонов и прямого повышения чувствительности печени к инсулину. Этот новый молекулярный механизм формирует новую парадигму понимания взаимодействия микробиоты и хозяина.
Предложены принципиально новые кандидатные мишени «микробных пептидов» для терапии метаболических заболеваний: в работе подтверждён значительный терапевтический потенциал полипептидов, происходящих из распространённых симбиотических бактерий. Это не только открывает новое направление «микробных пептидов» для профилактики и лечения метаболических заболеваний, но и закладывает прочную основу для разработки терапевтических средств следующего поколения на основе бактериальных активных молекул.
03 Результаты и обсуждение
Открытие RORDEPs и их структурные особенности
Путём биоинформатического скрининга 118 человеческих лигандов и их белков-предшественников было установлено, что белок RUMTOR_00181, кодируемый штаммом RT ATCC 27756, содержит два домена FN3 и может расщепляться протеазами с высвобождением RORDEP1 и RORDEP2. Филогенетический анализ показал, что RORDEPs гомологичны человеческому иризину, однако степень идентичности последовательностей невелика, что указывает на независимую эволюцию этих функциональных пептидов бактериального происхождения.
Связь содержания RORDEPs в популяции с метаболическим фенотипом
У 59 здоровых взрослых людей у всех обследованных были обнаружены штаммы RT, несущие ген RUMTOR_00181, при этом их абсолютное содержание отрицательно коррелировало с индексом массы тела и процентом жировой массы. Данная отрицательная корреляция была дополнительно подтверждена в когорте LifeLines DEEP. С помощью технологии абсолютного количественного определения методом таргетной масс-спектрометрии впервые удалось обнаружить RORDEP1 и RORDEP2 в плазме крови человека, причём их концентрации были тесно положительно коррелированы между собой.
Рис. 2. Обилие штаммов RT, плазменные RORDEPs и их корреляции с показателями организма хозяина
Вмешательство с использованием штамма RT улучшает метаболический фенотип у мышей
После восьми недель введения мышам на высокожировой диете штамма RT, экспрессирующего RORDEPs, по сравнению с контрольной группой, получавшей фосфатно-солевой буфер, у мышей, получавших живой штамм RT2, значительно улучшилась толерантность к глюкозе, замедлился набор массы тела, уменьшились масса жировой ткани и размер адипоцитов, увеличилась мышечная масса и возросла толщина кортикального слоя бедренной кости. С точки зрения механизма обработка штаммом RT2 активировала в паховой белой жировой ткани экспрессию генов, связанных с термогенезом и липолизом, и подавляла экспрессию генов липогенеза и воспаления.
Рис. 3. Штамм RT2, экспрессирующий оба RORDEPs, улучшает метаболизм у мышей.
Доставка RORDEP1 с помощью инженерной бактерии воспроизводит метаболические преимущества
Чтобы исключить влияние других компонентов самого штамма RT, исследователи сконструировали инженерную Escherichia coli Nissle 1917, экспрессирующую RORDEP1. У мышей с ожирением, индуцированным высокожировой диетой, кратковременное введение EcN-RORDEP1 значительно улучшало толерантность к глюкозе и замедляло набор массы тела, что доказывает, что RORDEP1 сам по себе достаточен для обеспечения метаболического защитного эффекта.
Системные метаболические регуляторные механизмы рекомбинантного RORDEP1
Внутрибрюшинное введение рекомбинантного RORDEP1 значительно снижало уровень глюкозы в крови после пероральной нагрузки глюкозой и вызывало изменение профиля плазменных гормонов: уровень GIP снижался на 50 %, тогда как уровни GLP-1, PYY и инсулина повышались. У мышей с диабетом модели db/db внутрибрюшинное введение r-RORDEP1 в течение десяти дней подряд значительно улучшало толерантность к глюкозе. Использование RORDEP1 со случайной перестановкой последовательности в качестве контроля подтвердило, что эффект является специфичным в отношении последовательности пептида.
Рис. 4. Внутрибрюшинное введение r-RORDEP1 улучшает метаболизм у крыс и мышей
Кишечная доставка RORDEP1 повышает чувствительность печени к инсулину
В условиях нормогликемического-гиперинсулинемического клэмп-теста дуоденальная инфузия r-RORDEP1 дозозависимо увеличивала скорость инфузии глюкозы, при максимальной дозе достигая четырёхкратного увеличения по сравнению с контрольной группой. С помощью метода изотопного мечения глюкозы было дополнительно подтверждено, что r-RORDEP1 действует за счёт подавления продукции глюкозы печенью, не влияя на периферическое поглощение глюкозы.
Рис. 5. Кишечная доставка r-RORDEP1 повышает чувствительность печёночной продукции глюкозы к инсулину у крыс
Транскриптомный и протеомный анализ печени раскрывает молекулярный механизм
Мультиомный анализ печени крыс, получавших кишечную инфузию r-RORDEP1, показал, что пептид снижает экспрессию генов и белков, связанных с глюконеогенезом, гликогенолизом и липогенезом, и одновременно повышает активность путей инсулинового сигналинга, синтеза гликогена и гликолиза. Фосфопротеомный анализ выявил активацию метаболически значимых путей, в том числе связанных с PPAR, что системно раскрывает молекулярную сеть, посредством которой RORDEP1 координированно улучшает чувствительность печени к инсулину через множество мишеней.
Рис. 6. Кишечная доставка r-RORDEP1 крысам изменяет экспрессию ключевых генов печени, участвующих в метаболизме и инсулиновом сигналинге.
04 Заключение
В данном исследовании с помощью инновационного вычислительно-биологического скрининга в сочетании с многоуровневой экспериментальной проверкой впервые показано, что полипептиды RORDEP1 и RORDEP2, секретируемые симбиотической бактерией кишечника человека Ruminococcus torques, являются важными регуляторами метаболизма хозяина. Результаты популяционных эпидемиологических исследований и доклинических экспериментов совместно свидетельствуют о том, что RORDEPs не только улучшают гомеостаз глюкозы и распределение жировой ткани, но и повышают плотность костной ткани. Механизм их действия включает множественную регуляцию оси желудочно-кишечных гормонов и путей инсулинового сигналинга в печени. Несмотря на невысокую гомологию RORDEPs с человеческим иризином и отсутствие данных о прямом действии через интегриновые рецепторы, эти пептиды демонстрируют значительный метаболический улучшающий потенциал, реализуемый через непрямые механизмы. Данная работа не только открывает новое направление «микробной пептидомики» как источника новых функциональных молекул, но и закладывает прочную теоретическую основу для разработки терапевтических стратегий следующего поколения на основе полипептидов микробного происхождения для лечения метаболических заболеваний. Как отмечают авторы, в дальнейшем необходимо изучить рецепторы RORDEPs и их долгосрочные эффекты, а также в кратчайшие сроки начать клинические испытания для оценки их трансляционной ценности в профилактике и лечении метаболических заболеваний человека.
-
-
-
-
-
-
-
WhatsApp
-
WhatsApp
